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          山東化學化工學會

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          精細化工,格氏反應如何再精細

          瀏覽次數: 342   發布時間:2018-04-03 08:47:52   發布人:editor

             引言

           
            隨著市場對于精細化工產品的需求量日益增加,醫藥、農藥、香料等領域均不斷有新產品、新工藝被研發出來。格氏反應作為一種在精細化工生產過程中較為常見的反應,常出現在農藥中間體、醫藥中間體、香料的合成過程中,格氏試劑通過與不同物質反應,可以合成烴類、醇類、酮類、醛類、酸類及金屬有機化合物等。
           
            1 格氏試劑
           
            格氏試劑應用廣泛,是有機金屬化合物中重要的一類化合物,是有機合成中非常重要的試劑之一,更是具有工業生產價值的有機化學反應之一 [1] 。市場上有多種市售格氏試劑存在。
           
            1.1 格氏試劑的組成和結構
           
            格氏試劑常用簡化通式“RMgX”表示,但真實的格氏試劑并非單分子烴基鹵化鎂(RMgX)的簡單溶液,而是R2Mg,MgX2,(RMgX)n等多種物質經過轉化形成的一種動態平衡混合體系,如
           
            
            1.2 格氏反應的溶劑
           
            格氏反應選用的有機溶劑要求須含有醚鍵,即具有一對未共享的電子。鹵代烴與金屬鎂反應時,通常在鎂表面生成格氏試劑,隨即和溶劑絡合,生成穩定的溶劑化格氏試劑,脫離金屬表面,留出活潑的金屬鎂表面給其余鹵代烴作為反應場所。以乙醚為例:在無水乙醚中,鎂可以和許多脂肪族烴及芳香族烴的鹵素化合物發生反應, 生成鎂有機化合物; 乙醚的作用是與格氏試劑絡合成穩定的溶劑化物[既是溶劑,又是穩定化劑](見下圖)。
           
            
            符合這樣條件的溶劑有乙醚、丙醚、苯乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基醚、異丙基醚、甲基叔丁醚和乙二醇二甲醚等。當反應需在較高溫度下進行時,可采用高級醚為溶劑。
           
            1.3 格氏試劑的儲存
           
            格氏試劑性質較活潑,對有些化合物顯出很大活性,格氏試劑遇水分解,故在制備保存、與其它試劑反應時都必須在無水的條件下進行。
           
            
           
            2 格氏反應
           
            與鎂有機化合物發生的反應為格氏反應[2]。
           
            2.1 格氏反應的原理
           
            親核加成:
           
            格氏試劑——烷基鹵化鎂,是含有C-Mg鍵的金屬有機化合物,它的C-Mg是高度極性的共價鍵(Rδ-:Mgδ+:X),富電子的碳(潛在的R-離子)具有很強的堿性和親核性。故格氏試劑是一種很強的堿,也是一個很強的親核試劑,化學性質極為活潑,可與雙鍵、羰基等不飽和鍵發生親核加成。
           
            2.2 格氏反應的應用
           
            格氏試劑可以與多種有機物發生反應,如:格氏試劑可以與活潑氫、鹵化物反應生成烴類;可以與甲醛、環氧乙烷等反應生成伯酮、與醛生成仲醇、與酮、酰氯等生成叔醇,可以與氫氰、甲酸反應生成酮,可與二氧化碳、酸酐生成羧酸。格氏試劑還可反應生成硫醇、亞磺酸等等。
           
            2.2.1 加成反應
           
            格氏反應多數是放熱反應,需要及時將熱量導出,同時,有些不活潑的底物反應時還需要加熱以提供較高的反應溫度,常規間歇反應釜反應,若操作不慎反應可能半途終止,再次引發則難度較大。若改變間歇工藝為連續自動化工藝,則更利于反應平穩進行,提高產品穩定性。
           
            某些碘代苯在進行格氏反應時會放出大量的熱,德國Boehringer-Ingelheim對此有過詳細研究[3],有些反應在常規反應釜中,反應溫度可從0-10℃飛升至80℃,甚至可達210℃[4]。由于反應劇烈,需及時把熱量移走,以保證反應正常進行。
           
            格氏反應相對較為危險,特別是某些鹵代苯和多鹵代甲基苯化合物的格氏反應,有報道三氟甲基苯及其苯環衍生物的格氏反應中曾發生過事故[5]。
           
            2.2.2 偶合反應
           
            格氏反應中,如果沒有可被加成的底物,而有多余的鹵代烷存在,鹵代烷會與格氏試劑發生自身耦合反應,生成副產物,或部分反應會通過調整反應參數將這個反應變為主反應。
           
            3 格氏反應的微反應用實例——氧化反應
           
            格氏試劑與氧氣發生氧化反應,可以生成酚類化合物。
           
            基于上述所析格氏反應特點,微反對于解決格氏反應傳熱、傳質有一定的作用,同時便于精確控制反應各物料的配比和濃度,以使得反應安全穩定地連續運行。
           
            3.1反應方程式:
           
            
            3.2 反應裝置
           
            豪邁哈氏合金微反應器(耐壓5.5MPa),進料泵,冷熱一體機,流量計,
           
            反應裝置見下圖,
           
            
           
           
           
            3.3 反應過程概述
           
            1.按照上圖搭建反應裝置,氮氣吹掃裝置,氣球保護。
           
            2.將格式試劑溶液置于冰水浴中,氣球保護,用進料泵輸送格式試劑。
           
            3.將氣瓶通過減壓閥、氣體流量計后輸送至微反中。
           
            4.背壓閥背壓。
           
            5.通過改變實驗變量壓力、流量、溫度,進行微反試驗。試驗參數如下:
           
            
           
           
           
            3.4 最優實驗結果如下
           
            
            4 小結
           
            曾有化學家提到,一個有機化學工作者如一輩子從事有機化學研究工作,他至少會從事一次格氏反應,格氏反應頻繁被應用于實驗和生產中,但其潛在的危險由于一些事故的發生也使之得到了足夠關注。格氏反應中,只要及時將熱量移走、保證整個反應的連續穩定運行,格氏反應是可以被精確控制的,反應的轉化率、選擇性也是有望得以提高和改善的,精細化工需要格氏反應更精細!微反應器連續自動化生產會是一個更精細的突破與選擇。
           
            豪邁化工哈氏合金微反應器以其高傳熱效率、連續化、可拆卸、適用范圍廣等優勢,在精細化工中日益表現出明顯優勢,格氏反應精細化工藝改進,豪邁化工微反連續助力!
           
            參考文獻:
           
            [1] Shirley DA. Org Reactions [M].New York : ORG Reactions Inc, 1954:28-35
           
            [2] 韓廣甸等編譯.有機化學制備手冊,中卷.化學工業出版社,168
           
            [3]Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.
           
            [4] Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.
           
            [5] Kryk H, Hessel G, Schmitt W. Improvement of process safety and effi ciency of Grignard reaction by real-time monitoring[J]. Org Process Res Dev, 2007, 11(6): 1135-1140.
           
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